As terapias genéticas podem ser uma cura milagrosa - exceto quando nosso sistema imunológico não permite

A terapia visando genes mutantes está começando a fazer maravilhas, mas não para todos.

As terapias genéticas podem ser uma cura milagrosa - exceto quando nosso sistema imunológico não permite

Crescendo em Devon na década de 1980, os irmãos James * e Matt * tinham que ter cuidado com suas travessuras - um corte ou hematoma poderia levá-los ao hospital.



Eles têm hemofilia, uma doença genética em que o sangue não coagula de forma eficiente devido à falta de uma proteína de coagulação. Tem atormentado sua família por gerações. O irmão de sua avó morreu com isso, e eles, seu tio e um primo mais novo há muito administraram a doença injetando a proteína que faltava para prevenir sangramentos.

Embora a hemofilia agora possa ser controlada de forma eficaz - pelo menos em países de alta renda, onde a medicação está prontamente disponível - ela pode limitar severamente a liberdade e a qualidade de vida e pode até reduzir a expectativa de vida. O sangramento pode ser desencadeado por tensões menores que as pessoas saudáveis ​​mal notam, como caminhar ou levantar caixas. O sangue então vaza dos capilares e se acumula nas articulações, causando dor latejante e danos permanentes.



Embora seja o mais jovem dos dois com 41 anos, as juntas de Matt são as mais destruídas; ele não consegue endireitar o braço direito devido à erosão da cartilagem do cotovelo, enquanto os tornozelos e o joelho direito estão em más condições. Para James, 45, é pior nos tornozelos, que incham e sangram depois de caminhar ou ficar em pé por muito tempo.



Então, quando souberam de um ensaio clínico para uma terapia genética experimental, os dois irmãos ficaram intrigados. Ao contrário das injeções, a terapia pode consertar sua hemofilia para sempre. É uma ideia simples: se você herda um gene defeituoso, colocar uma cópia de trabalho nas células do corpo deve consertar as coisas.

Podemos, finalmente, estar à beira de uma nova era em que será possível deter certas doenças genéticas. Em 2012, a UE aprovou sua primeira terapia direcionada a um gene mutado específico, que causa doença hepática; cinco anos depois, um tratamento genético para perda de visão foi aprovado nos EUA. Existem ensaios clínicos em andamento de terapias genéticas para dezenas de outras doenças.

A terapia gênica tem o potencial de ser transformacional, diz David Schaffer, cujo laboratório na Universidade da Califórnia, Berkeley, pesquisa terapia gênica. Os melhores medicamentos disponíveis para doenças como a hemofilia têm apenas efeitos transitórios, diz ele, mas usar o DNA como medicamento significa que o campo, pelo menos ambiciosamente, está pensando em uma cura.



Para pessoas como Matt e James, esses novos tratamentos podem mudar vidas.

Só há um problema. Para muitos de nós, eles não funcionam.

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Mesmo para os irmãos, os mundos de James e Matt são semelhantes. Os dois moram em East Anglia, não muito longe um do outro, têm amigos em comum e frequentam os mesmos pubs. Ambos são fãs de música indie e tiveram que suportar uma dor paralisante de estar em shows ao vivo. Fora do trabalho, James é o frontman de uma banda local pós-punk, e Matt costumava tocar guitarra em outro grupo.

E ambos têm hemofilia A, causada por uma mutação genética que torna seus corpos incapazes de produzir uma proteína de coagulação do sangue chamada fator VIII. Afeta cerca de 1 em 5.000 homens em todo o mundo - é muito, muito mais raro em mulheres porque o gene defeituoso está localizado no cromossomo X e é recessivo, o que significa que seus efeitos são geralmente mascarados se o corpo tiver outra cópia de trabalho. As mulheres normalmente precisam ter um gene mutado em ambos os cromossomos X para sofrer os efeitos.

Quando crianças, nós brincávamos muito fora, diz James. A casa onde crescemos tinha um enorme campo de jogo e uma pedreira abandonada. Lembro-me de ir muito ao hospital por causa de um sangramento ou de uma articulação dolorida, de cortes feios, de uma pancada na cabeça.

Enquanto James aceitava sua condição e fazia o possível para não se machucar, Matt era mais imprudente, rachando a cabeça mais de uma vez ao se rebelar contra o cuidado. Quando eu era mais jovem, tentei ignorar a doença, diz ele. É provavelmente por isso que tenho mais problemas conjuntos.

Quando se machucavam, seus pais os levavam às pressas ao médico para receber injeções de fator VIII, purificado do sangue de um doador. Foi só aos 20 anos que as injeções profiláticas de fator VIII se tornaram disponíveis para eles. A vida ficou mais fácil: sangramentos espontâneos poderiam ser evitados; danos nas articulações podem ser controlados.

Mas eles ainda tinham que aumentar o fator VIII a cada três ou quatro dias, o que significa que as injeções sempre cairiam em dias diferentes da semana, algo que precisava ser monitorado. E eles levariam 30 minutos cada - longe do ideal.

Em vez disso, a terapia genética daria a seus corpos um gene ativo para que produzissem seu próprio fator VIII. Mas transferir um gene para uma pessoa não é tarefa fácil. Os genes são longas cadeias de DNA que não entram prontamente nas células. Portanto, as terapias geralmente dependem de vírus, que injetam DNA nos núcleos das células como um modo de vida. Nesse caso, um vírus, modificado para não causar doenças, e com o gene do fator VIII humano saudável adicionado ao seu DNA, é injetado no corpo. Em seguida, ele entra nas células do corpo para depositar sua carga, deixando-o como um pedaço separado de DNA no núcleo próximo ao genoma da célula hospedeira. As células então começam a usar o gene implantado para criar o fator VIII.

Depois de todos aqueles anos sendo forçado a ter cuidado, Matt decidiu se inscrever para o ensaio clínico. Mas James não tinha certeza - ele não queria passar por muitos testes de acompanhamento. Ele decidiu falar com um de seus tios, que também tem hemofilia. Ele vem de uma época em que não havia tratamento, diz James. Ele disse que eu deveria tentar.

Parte de um estudo maior em andamento, era um estudo pequeno, com apenas 15 participantes, e quando James também decidiu se inscrever, todas as vagas estavam preenchidas. Mas logo depois, ele recebeu um telefonema avisando que uma vaga estava disponível. Uma pessoa desistiu. Foi Matt.

Um exame de sangue revelou que Matt tinha anticorpos para o vírus adeno-associado, ou AAV, que o estudo estava usando como portador da terapia. Um evento casual - uma infecção passageira no início da vida - o tornara imune ao tratamento. Quando Matt se retirou do escritório, James tomou seu lugar.

Matt não está sozinho. Em toda a população, acredita-se que a imunidade ao AAV5, o tipo específico de vírus usado neste estudo, pode chegar a 50 por cento; para outros tipos de AAV, poderia ser ainda mais alto - para AAV1 e AAV2, talvez até 70 por cento. Mas as estimativas variam e, sem uma forma padrão de testar a imunidade, não sabemos realmente a escala do problema. O que sabemos, diz Schaffer, é que a imunidade pré-existente é a principal razão pela qual os voluntários são excluídos dos testes de terapia genética, e que irá restringir severamente quem pode ser tratado se e quando essas terapias se tornarem amplamente disponíveis.

Luk Vandenberghe, pesquisador de terapia genética e professor associado de oftalmologia na Harvard Medical School, diz que a imunidade ao AAV é o calcanhar de Aquiles da terapia genética. Essas são terapias incrivelmente potentes, diz ele, mas só serão relevantes para uma parcela da população.

Então, por que transportar genes com uma família de vírus tão comum a que tantas pessoas foram expostas?

A verdade é que o AAV não era originalmente o principal candidato para entrega de genes. Só veio à tona após um evento trágico que mudaria o campo para sempre.

[Ilustração: FC]

A ideia de que os genes podem ser usados ​​como remédios começou a se formar na segunda metade do século 20, com base em novos insights sobre a estrutura do DNA e a maneira como os genes codificam as proteínas.

Estava claro desde o início que a entrega de genes seria difícil, mas o conhecimento de que os vírus incorporam seu material genético nas células levantou a possibilidade de que eles pudessem ser cooptados como veículos de entrega. O desenvolvimento, na década de 1970, de ferramentas para cortar e costurar DNA finalmente tornou isso possível.

Os primeiros testes para transferir genes para humanos começaram no final dos anos 1980 e 1990. No entanto, os vetores preferidos não eram AAVs, mas retrovírus e adenovírus; os últimos, apesar de seu nome soar semelhante, são muito diferentes dos AAVs. O grande atrativo do adenovírus era que era fácil de projetar e crescer nas grandes quantidades necessárias para o tratamento.

Uma preocupação era que o sistema imunológico de um paciente pudesse reagir mal. O adenovírus era conhecido por provocar uma resposta imunológica, mas os pesquisadores consideraram isso um risco administrável. Eles estavam errados.

Em 13 de setembro de 1999, Jesse Gelsinger, um jovem de 18 anos do Arizona, recebeu uma infusão de adenovírus em um ensaio de terapia genética para tratar um distúrbio do ciclo da ureia. Ele logo desenvolveu febre e outras reações ao vírus. Alguns outros participantes do ensaio também reagiram ao vírus, mas nenhum tão severamente quanto Jesse. Seu sistema imunológico desencadeou um ataque total que não pôde ser interrompido. Ele entrou em coma e morreu de falência de múltiplos órgãos quatro dias após receber o tratamento.

O julgamento, liderado por James Wilson, da Universidade da Pensilvânia, foi imediatamente interrompido. Uma investigação subsequente pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos encontrou erros em sua execução, incluindo pacientes que não atendiam aos critérios de elegibilidade e os pesquisadores não informaram os pacientes sobre reações adversas observadas anteriormente em animais. Em um processo por homicídio culposo, a família Gelsinger também alegou que Wilson havia revelado inadequadamente um conflito de interesses, já que ele tinha uma participação em uma empresa de biotecnologia que teria lucrado com o sucesso do julgamento. Wilson foi proibido por cinco anos de patrocinar ensaios clínicos regulamentados pela FDA ou de participar de pesquisas em seres humanos, e os processos judiciais movidos pela família Gelsinger e pelo governo contra os investigadores e a universidade foram resolvidos fora do tribunal.

A morte de Gelsinger lançou uma longa sombra sobre o campo dos novatos e lançou dúvidas consideráveis ​​sobre se o adenovírus poderia ser usado para esses tipos de terapias.

Com grande preocupação com a segurança do paciente, chegou a hora de AAV brilhar.

Descoberto pela primeira vez na década de 1960 como um contaminante do adenovírus, o AAV sempre permanecerá ligado no nome ao seu antecessor notório. Mas, ao contrário do adenovírus, que é a causa do resfriado comum, o AAV varre o corpo silenciosamente, sem sinais de infecção.

Jude Samulski, hoje diretor do Centro de Terapia Genética da Universidade da Carolina do Norte, isolou o primeiro genoma AAV no início dos anos 1980, quando era estudante de graduação na Universidade da Flórida. Isso permitiu aos pesquisadores começar a pensar em transformá-lo em uma ferramenta de entrega de genes.

Mas era difícil crescer e o adenovírus continuou sendo a escolha popular. AAV, diz Samulski, era considerado um enteado.

Em meados da década de 1990, porém, foi demonstrado que o AAV podia transportar genes com segurança para animais de laboratório e que os genes funcionavam. AAV tornou-se um candidato sério para entrega de genes. Foi lamentável que, na época do estudo de Gelsinger, a pesquisa com adenovírus estivesse em um estágio mais avançado.

Mas depois da tragédia, ficou claro que um vírus muito menos invasivo era necessário. As terapias genéticas requerem o bombeamento de doses massivas do vírus portador nas pessoas - muitas vezes mais do que você veria em uma infecção natural. Em doses tão altas, um vírus que normalmente não causa uma resposta imunológica tem muito menos probabilidade de sair do controle e prejudicar o paciente.

Com o adenovírus, você está tomando um vírus patogênico e está tentando transformá-lo em um caminhão FedEx inofensivo para os genes, diz Samulski. AAV era um caminhão natural da FedEx.

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A terapia de James foi agendada para uma segunda-feira em abril de 2016, em um hospital no oeste de Londres.

O momento não era o ideal. Recentemente, ele comprou uma casa com sua companheira, Anna *, e a mudança acabou caindo três dias após o tratamento. Exaustos e exaustos de fazer as malas, o casal pegou o trem da tarde de domingo para Londres, onde passaram a noite.

Na manhã seguinte, James deu a si mesmo uma última injeção. Os médicos disseram-lhe para evitar a aplicação de qualquer fator VIII externo depois disso, para tornar mais fácil detectar se e quando seu corpo começou a produzir o seu próprio. Se o tratamento falhasse, suas articulações começariam a doer em alguns dias. Mas mesmo quando seu corpo estava prestes a ser geneticamente alterado em um procedimento que não há muito tempo pertencia à ficção científica, James tinha outras preocupações.

Ninguém tinha certeza de quando a terapia genética iria começar a funcionar, diz ele. Eles apenas me disseram para ter um pouco de cuidado. Eu estava tipo, ‘Bem, está tudo bem, mas tenho que mudar de casa no final desta semana. & Apos;

O tratamento em si foi um gotejamento IV de apenas uma hora. Este é o tempo que levou para injetar no braço de James um copo cheio de líquido contendo mais de 450 trilhões de partículas de vírus AAV, cada uma carregando uma cópia funcional do gene do fator VIII. Uma vez na corrente sanguínea, parte do vírus encontraria seu caminho para o fígado de James e as células que revestem seu sistema circulatório, onde o fator VIII normalmente é feito, e descarregaria sua carga.

Durante as 24 horas seguintes, James não teve permissão para sair da sala de tratamento e foi vigiado de perto para verificar se havia quaisquer efeitos adversos. Não havia nenhum. O quarto tinha uma cadeira para Anna sentar, uma TV e um banheiro ao lado, mas para James, ficar confinado em um espaço apertado era a pior parte do tratamento.

No dia seguinte, o casal foi para casa e mudou de casa conforme planejado.

Eu já podia sentir algo, diz James. Lembro-me de sentar no final do dia, depois de colocar todos aqueles móveis juntos, e não me senti tão mal. E então, no dia seguinte, estávamos nos movendo corretamente e carreguei um monte de caixas. Eu estava cansado, mas, por outro lado, me sentindo bem.

Antes, esse nível de esforço fazia suas juntas incharem com novos sangramentos. Porém, cinco dias após o tratamento, exames de sangue revelaram o que ele suspeitava - seu corpo estava produzindo seu próprio fator VIII. A terapia estava funcionando.

O ensaio começou com dois pacientes recebendo uma dose baixa do tratamento. Quando isso se provou seguro, outros seis receberam uma dose intermediária, e com isso também se provou seguro, outros sete - incluindo James - receberam uma dose alta. Nove desses pacientes foram incluídos no estudo escrever . É o que é conhecido como um estudo de escalonamento de dose.

Os pacientes com dose baixa não viram melhorias, e os intermediários, algumas, mas foi nos pacientes com dose alta que os efeitos foram mais pronunciados - todos exceto um passaram a produzir seu próprio fator VIII em níveis observados em pessoas saudáveis. As taxas de sangramento espontâneo caíram, assim como a necessidade de injeções.

Quando começamos a ver esses níveis, que eram essencialmente normais ... simplesmente explodimos. Ficamos completamente pasmos, diz John Pasi, professor de hemostasia e trombose em Barts e na London School of Medicine and Dentistry e investigador principal do estudo, que foi financiado pela BioMarin Pharmaceutical.

Por ser tão indolor, parecia tão fácil, acrescenta James. Faça 24 horas em Londres, e foi isso. Mudou minha vida - é uma loucura.

Quando ele foi rejeitado no julgamento, Matt não ficou tão chateado. Mas vendo os efeitos em seu irmão, o significado disso começou a bater em casa. Se eu soubesse como o resultado seria bom, ficaria desapontado, diz ele. Obviamente, estou desapontado agora.

James participou de uma fase inicial do ensaio, para testar a segurança e eficácia da terapia. Desde então, o estudo se expandiu para testar a eficácia em um número maior de pacientes. Após o anúncio do FDA dos EUA no ano passado de que simplificar seu processo de revisão para terapias genéticas emergentes , Samulski acredita que o primeiro tratamento para hemofilia poderá se tornar amplamente disponível em três anos.

Dois anos e meio após o tratamento, os níveis de fator VIII de James ainda estão na faixa normal. Ele não usa uma seringa desde que deu a si mesmo a última injeção, pouco antes da terapia genética. Segundo todos os relatos, ele parece curado.

[Ilustração: FC]

O Gene Therapy Center ocupa dois andares de um edifício moderno de tijolos vermelhos na borda oeste do campus da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, que está exuberante com a vegetação na manhã de maio que eu visito. Os exames acabaram de terminar e o campus, normalmente cheio de alunos, está vazio. Jude Samulski, o diretor, está mancando ligeiramente devido a uma lesão nas costas de alguns meses antes. Lutei contra a árvore de Natal e perdi, diz ele.

Durante seu tempo lá, o Gene Therapy Center criou uma miríade de vetores AAV, que estão sendo testados para uma série de doenças, incluindo aquelas que afetam os músculos, o cérebro e o sangue.

O próprio Samulski continuou a aperfeiçoar a entrega de genes tanto em seu laboratório quanto em start-ups. Um desses - Bamboo Therapeutics - foi comprado recentemente pela Pfizer, junto com um vetor AAV que equipou com uma versão de um gene muscular chamado DMD. A Pfizer agora está testando esse vetor em pessoas com distrofia muscular de Duchenne, uma doença devastadora em que os músculos se degeneram, causada pela falta de distrofina, a proteína codificada pela DMD.

Outra grande empresa farmacêutica, a Novartis, anunciou em abril de 2018 que havia adquirido a AveXis, uma start-up por trás de uma promissora terapia genética para atrofia muscular espinhal, uma doença igualmente devastadora que, em sua forma mais grave, costuma ser fatal na primeira infância.

O fato de gigantes farmacêuticos estarem entrando em campo sinaliza que a terapia genética, há muito afetada pela tragédia de 1999, está finalmente sendo levada a sério, diz Samulski.

Mas isso não está ajudando pessoas como Matt. A pesquisa clínica não pesou na balança para os pacientes que foram excluídos: se você tiver sorte, pode ser tratado; se você não tiver sorte, não pode, explica Samulski. O campo está agora se movendo no sentido de encontrar maneiras de superar os desafios restantes, incluindo a imunidade pré-existente.

E as pistas para isso estão no próprio vírus.

Uma partícula viral é composta por uma casca de proteína, ou capsídeo, com seu material genético inserido em seu interior. O que exatamente essas proteínas virais fazem é um mistério, e um dos muitos virologistas tentando desvendar isso é Lauriel Freya Earley, uma pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Samulski.

Earley tem um conhecimento enciclopédico de AAV. O capsídeo, ela me diz, consiste em três proteínas - vp1, vp2 e vp3 - que de alguma forma se auto-organizam em uma estrutura icosaédrica, ou 20 faces, que é 3.000 vezes menor que a largura de um cabelo humano.

Ela me entrega um pedaço de plástico que parece uma estrela do mar, sua superfície áspera com pequenas pontas. É um pedaço de um modelo impresso em 3D de um capsídeo AAV ampliado. Além de proteger o DNA viral, o capsídeo também atua como uma chave para ajudar o vírus a entrar em diferentes órgãos do corpo. Pedaços de material proteico se projetam para formar uma superfície acidentada que, de alguma forma, ajuda o vírus a entrar nas células.

Nos 37 anos desde que Samulski clonou o primeiro AAV, que veio a ser conhecido como AAV2, vários outros tipos surgiram. Estima-se que cerca de uma dúzia pode infectar células humanas, e várias delas estão sendo testadas como vetores de terapia gênica para diferentes doenças. Os tipos são diferenciados por seus capsídeos diferentes, o que lhes permite fazer coisas diferentes. AAV5 e AAV8, por exemplo, sopram no fígado. O AAV9 também pode acessar o fígado e também cruzar a barreira hematoencefálica, um obstáculo para muitas moléculas, e assim pode levar genes ao cérebro. Além de enviar genes para diferentes tecidos, os diversos AAVs também podem fornecer uma maneira de contornar o sistema imunológico.

Os capsídeos também fazem com que os vírus atraiam o sistema imunológico. Quando alguém que foi exposto a um vírus desenvolve anticorpos contra ele, são essas estruturas distintas que eles visam para a destruição.

Embora a maioria das pessoas já possa ter sido infectada com AAV2 - estudos com estimativas mais altas sugerem que cerca de 70 por cento das pessoas têm anticorpos - pensa-se que a exposição é menor para outros tipos de AAV. Para pessoas como Matt, que são imunes a um, há esperança de que possam ser tratados com outro.

Os pesquisadores também estão criando novas variantes no laboratório. Uma maneira de fazer isso é projetar os capsídeos para que não sejam mais reconhecidos pelos anticorpos. Isso seria simples se os pesquisadores soubessem quais pedaços dos anticorpos do capsídeo reconhecem, mas essa é outra parte da biologia do AAV envolta em mistério.

Uma abordagem alternativa é criar muitas, muitas variantes do capsídeo mutante e, em seguida, selecionar aquelas que passam pelo sistema imunológico despercebidas.

Não há razão para que devamos estar à mercê de quaisquer vírus que a natureza lançou sobre nós, diz David Schaffer, da Universidade da Califórnia, Berkeley, que também é fundador da 4D Molecular Therapeutics, uma start-up para design de AAV . Ele acredita que devemos projetar AAVs, tanto para otimizá-los como veículos de entrega de genes quanto para contornar a resposta imunológica. Se fizermos mudanças suficientes na camada superficial das proteínas, podemos desenvolver o vírus de forma que ele não seja mais reconhecido pelos anticorpos pré-existentes.

Há alguns anos, Samulski aplicou essa abordagem a uma situação da vida real. Seis meninos com distrofia muscular de Duchenne participaram de um julgamento em estágio inicial usando uma forma modificada de AAV2 como um vetor para terapia genética. O objetivo não era tratá-los, mas testar se este AAV2 era seguro e eficaz na entrega do gene relevante - e era. Mas, como resultado, todos os meninos desenvolveram altos níveis de anticorpos AAV2, o que os impediria de receber outra dose como tratamento no futuro.

Então, a equipe de Samulski coletou sangue de três deles, expôs uma vasta coleção de capsídeos AAV2 mutados aos anticorpos que continham e selecionou qualquer um que evitou a detecção. AAV2 revestido com esses capsídeos poderia, em princípio, ser usado para administrar terapias para esses três meninos. No entanto, Experimento de Samulski foi apenas um exercício acadêmico para mostrar que a abordagem funcionou.

De acordo com os regulamentos atuais, a terapia gênica personalizada permanece irreal. As agências reguladoras não fazem distinção entre capsídeos AAV de origem natural e criados artificialmente, então cada nova variante tem que passar por testes clínicos onerosos e caros, diz Samulski. Mas, dado que milhares de pacientes estão sendo excluídos em geral, deve haver alguma conversa de bom senso entre as agências reguladoras e a necessidade clínica.

No entanto, mesmo que o processo de aprovação se torne mais simplificado para AAVs artificiais, nem todos estarão a bordo. James Wilson, que mudou o foco de sua pesquisa de adenovírus para AAVs, está preocupado que a engenharia excessiva de AAVs possa transformar um vírus inofensivo em algo mais pernicioso. Em vez disso, ele está focado em isolar novos AAVs naturais de primatas.

Esses AAVs exóticos são suficientemente diferentes para não serem reconhecidos pelo sistema imunológico, diz Wilson. Mas eles são bons vetores? É nisso que estamos trabalhando agora.

Samulski, porém, não se deixa abater pelas críticas à criação artificial de vírus.

Você pode procurar vírus naturais, mas se você sabe como evoluí-los, então é o mesmo. Natural não significa melhor. Não há evidências de que os vírus de engenharia possam ser perigosos.

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[Ilustração: FC]

Em uma noite de sexta-feira em abril de 2018, poucos dias antes do segundo aniversário de seu tratamento, a banda de James se apresentou em um pub em Cambridge. Antes, ele teria que aumentar seus níveis de fator VIII para estar em sua melhor forma, mas isso não era mais necessário.

As preocupações constantes em ter que cuidar do corpo e se lembrar das injeções desapareceram. Ele e Anna agora podem planejar férias mais longas juntos, sem ter que pensar na quantidade de remédios que levar, ou se será possível guardá-los em um local fresco.

Eu me sinto uma pessoa diferente, diz ele. Eu nem penso nisso. É estranho a rapidez com que você se acostuma a não fazer algo que fazia há 43 anos.

O tratamento não causou atrito entre os irmãos e eles permanecem próximos. James, porém, admite que se sente culpado pelo sucesso do julgamento e por ter algo que Matt não sente. Também há uma tristeza para ambos por um vínculo que não existe mais. Ao longo de suas vidas, eles haviam testado diferentes medicamentos juntos e sempre tinham um ao outro para conversar sobre sua doença. Eles ainda falam sobre isso, mas não é o mesmo de antes.

Ninguém sabe por quanto tempo o novo gene do fator VIII de James funcionará, mas um ensaio anterior de terapia genética para hemofilia B oferece esperança: os pacientes continuam a produzir seu próprio fator de coagulação oito anos depois .

Mas James se preocupa com a queda de seus níveis. No fundo da minha mente, tenho a sensação de que isso pode não durar para sempre, então estou totalmente gostando enquanto dura. Eu até tenho pensamentos totalmente irracionais, como se talvez eu devesse me preocupar mais com meus níveis, em vez de considerá-los garantidos - assim, eles podem ficar mais altos.

Se James perdesse suas células modificadas à medida que elas se regeneram, ele provavelmente não seria capaz de repetir o tratamento, porque é provável que agora ele também fique imune a ele. E como a terapia genética requer a administração de altas doses do vírus portador, seus anticorpos AAV5 são muito mais abundantes do que os produzidos em uma infecção natural. Isso pode impedi-lo de tratamento com outros tipos de AAV.

Mas, no futuro, podemos nem mesmo precisar de vírus para terapia genética. Os pesquisadores estão procurando desenvolver outros métodos de entrega, de lipossomas - moléculas de gordura contendo fluido que podem se fundir com a membrana da célula - a nanopartículas sintéticas que não serão vistas pelo sistema imunológico. Os pesquisadores também estão investigando métodos de edição de genes para incorporar permanentemente o gene ativo no genoma do receptor.

Há muito financiamento para pesquisas em terapia gênica, então os problemas serão mais fáceis de resolver. É apenas uma questão de tempo, diz Samulski.

Acontece que Matt não precisa esperar muito. Desde que ele se inscreveu para participar do estudo, a BioMarin mudou a forma como determina a imunidade. Um teste subsequente descobriu que os níveis de anticorpos AAV5 de Matt estavam abaixo do limite, tornando-o elegível para os estágios posteriores do estudo.

É uma reviravolta surpreendente - e um lembrete de que, apesar de sua história, o campo ainda está em sua infância, lutando para compreender totalmente o desafio da imunidade pré-existente. Se tudo correr bem, devo começar o teste em cerca de seis meses, então, obviamente, estou muito satisfeito, diz Matt.

Mostra também, diz Samulski, a necessidade de padronizar os testes de imunidade - já que todos no momento estão experimentando métodos diferentes. Até que entendamos exatamente que nível de imunidade impede o tratamento, podemos negar desnecessariamente às pessoas terapias que mudam a vida das pessoas.

A terapia genética está nos primeiros dias, diz ele, ainda estamos testando o que vai funcionar.


* Alguns nomes foram alterados.

Jovana Drinjakovic é redatora de ciências com foco em biologia, saúde e medicina. Durante o dia, ela escreve sobre genômica e pesquisas com células-tronco acontecendo na Universidade de Toronto, mas ilumina como repórter. Seu trabalho apareceu no Globe and Mail, The National Post, Motherboard e outras publicações.

A Mosaic entrou em contato com a BioMarin para comentar, mas disse que, como opera sob o código de prática da Associação da Indústria Farmacêutica Britânica, não poderia fornecer informações específicas sobre o tratamento para hemofilia A discutido neste artigo até que seja licenciado e aprovado.

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