O último nocaute da SAGE: $ 95.000 ratos de laboratório

O SAGE Labs de St. Louis tem uma maneira radicalmente nova de construir um rato melhor para o estudo científico.

O último nocaute da SAGE: $ 95.000 ratos de laboratório

NO SPRAWLING planícies a oeste de St. Louis, em um edifício marrom indefinido em um beco sem saída industrial alinhado com outros escritórios insossos, a sede do SAGE Labs combina perfeitamente. Esse é o ponto. Dadas algumas das sensibilidades em torno da pesquisa animal, tentamos manter um perfil discreto em torno da localização, diz Phil Simmons, gerente de marketing e desenvolvimento de negócios da SAGE.



Por dentro, exceto por um modesto laboratório de biologia molecular ocupando parte do espaço, a SAGE se parece com qualquer outra startup - uma geladeira cheia de Cocas, um bule de café ruim e algumas dezenas de jovens funcionários com um entusiasmo às vezes alarmante pela empresa criação. Mas, como acontece com seu produto principal, há mais no SAGE HQ do que aparenta. Atrás de uma parede muito segura que funciona como uma barreira contra germes e visitantes indesejados, um viveiro de 22.000 pés quadrados abriga uma colônia de habitantes com olhos redondos que representam o culminar de mais de 20 anos de pesquisa em genômica e engenharia genética - e, talvez, uma chave para compreender e curar algumas das doenças mais irritantes da humanidade.

SAGE, um acrônimo para Sigma Advanced Genetic Engineering, na verdade não é uma startup regular, mas uma iniciativa recém-criada da Sigma-Aldrich, com sede em St. Louis, o maior fornecedor mundial de produtos químicos de pesquisa, que teve vendas mundiais de US $ 2,3 bilhões em 2010. A SAGE ficará feliz em lhe vender um camundongo geneticamente modificado, mas você pode comprá-lo por dez centavos a dúzia (na verdade, US $ 20 ou mais por um modelo de prateleira não modificado) em outro lugar. O aplicativo matador da SAGE é seu rato modificado por genes, que custa consideravelmente mais - US $ 445 por animal para modelos de catálogo e até US $ 95.000 para um par feito sob encomenda. Os clientes da academia e da Big Pharma estão fazendo fila, na esperança de usar os ratos para atacar tudo, desde autismo a câncer e doença de Parkinson.



UM RATO ESTILIZADO logotipo estampado nos cartões de visita dos 35 funcionários da SAGE. Temos orgulho de trabalhar com animais, diz a gerente de desenvolvimento de produtos Kristen Bettinger. Os anúncios que a empresa veicula em jornais científicos apresentam uma silhueta de rato cortada, no estilo de um círculo em uma plantação, em um milharal. A cópia diz: VOCÊ NÃO ESTÁ IMAGINANDO COISAS. OS RATOS KNOCKOUT ESTÃO FINALMENTE AQUI.

O final não é apenas uma hipérbole. Os chamados camundongos knockout, desenvolvidos por meio da desativação de genes selecionados, existem desde 1989. Os camundongos knock-in, cujo DNA é enriquecido com genes estranhos - geralmente humanos - surgiram alguns anos depois. Por causa das semelhanças genéticas e fisiológicas entre ratos e humanos, esses ratos se tornaram amplamente usados ​​para estudar a função dos genes e modelar doenças humanas, incluindo câncer, doenças cardíacas, diabetes, distúrbios neurológicos e obesidade. Os inventores do rato knockout receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2007.



Os ratos são ainda mais fisiologicamente semelhantes aos humanos; seu tamanho torna certos experimentos mais fáceis e seus cérebros maiores os tornam um modelo melhor para estudar condições neurológicas. Mas, por quase duas décadas, os esforços de engenharia genética de ratos por meio do método padrão do mouse - manipulando e cultivando células-tronco embrionárias, implantando-as em um embrião e criando mais duas gerações de animais para produzir uma cepa mutante - falharam. Isso mudou há alguns anos. Ao longo de uma década de pesquisas, uma empresa chamada Sangamo BioSciences desenvolveu uma tecnologia chamada nucleases de dedo de zinco (ZFNs), que planejava usar em aplicações terapêuticas para humanos. Em 2008, a Sigma obteve direitos exclusivos de uso de dedos de zinco, que são enzimas sintéticas, para aplicações de P&D e modelos animais, e em julho de 2009, seus pesquisadores, juntamente com colaboradores de outros laboratórios, saudaram a criação dos primeiros ratos nocaute direcionados no jornal de prestígio Ciência .

Você pode pensar nas ZFNs como uma tesoura que corta o DNA em qualquer local que você escolher. (Os genes são essencialmente alinhados em uma fileira ao longo de duas fitas retorcidas de DNA.) Digamos que você queira eliminar um gene chamado p53, que inibe o crescimento de tumores. (Um rato com tumores de crescimento rápido é uma ferramenta valiosa para testar potenciais drogas redutoras de tumor.) Você programa as ZFNs para encontrar a extremidade dianteira desse gene, injeta as ZFNs nos núcleos de embriões de rato de uma célula e transfere o embriões modificados em uma mãe adotiva. Com três semanas de idade, os filhotes de ratos resultantes são testados para o nocaute. O DNA tem um mecanismo de autorreparação que isola o corte cerca de 90% das vezes, resultando em um rato normal. Os outros 10% dos filhotes terão o nocaute desejado. Esses animais são então cruzados entre si para criar uma colônia que passará a mutação de forma consistente. A SAGE produziu ratos knock-in da mesma maneira.

O que pode ser mais notável - ou, se você já viu Planeta dos Macacos, O preocupante sobre a tecnologia de dedo de zinco da SAGE é que ela parece funcionar não apenas em ratos e camundongos, mas em qualquer animal que produza um embrião. Até o momento, a SAGE se preparava para anunciar o primeiro esforço bem-sucedido para produzir um coelho nocaute, um animal amplamente utilizado para pesquisas oculares e cardiovasculares. Os porcos, usados ​​em estudos sobre doenças da pele e fibrose cística, são outra plataforma potencial. Pesquisadores que colaboram com o SAGE também expressaram interesse em trabalhar com macacos.



SAGE tem competição. Outra empresa, a Transposagen, comercializa uma grande variedade de ratos knockout, criados por meio de um processo menos eficiente de mutação aleatória. E no final de 2010, os pesquisadores anunciaram o sucesso em finalmente criar ratos knockout por meio do método de células-tronco embrionárias usado em camundongos, que também pode ter potencial comercial. Ainda assim, a SAGE tem impulso, para não mencionar a equipe de vendas da Sigma, ao seu lado. Em março de 2010, adquiriu uma empresa de criação para lidar com a distribuição comercial dos animais de seu catálogo. A SAGE projeta receita de milhões para 2011, diz Simmons da SAGE. Isso é um erro de arredondamento para a Sigma como um todo, mas a SAGE já conseguiu criar buzz entre os investidores, o que sinaliza a capacidade da Sigma de inovar e competir em segmentos de mercado que estão crescendo muito mais rápido do que as commodities químicas. Nos últimos anos, a Sigma tem investido em se diferenciar com produtos mais complexos tecnicamente, diz Jon Groberg, analista da Macquarie Research Equities. O rato é um dos mais interessantes. Se eles conseguirem fazer várias dessas coisas atingirem, isso poderia começar a adicionar um ponto ou mais ao crescimento orgânico.

Claro, nem todo mundo está entusiasmado em trazer mais animais para o laboratório. Eles se tornaram uma etapa essencial para a publicação científica de alto impacto, mas muitas vezes há uma visão irreal sobre o que esses modelos podem realmente nos dizer, diz Thomas Hartung, diretor do Centro de Alternativas para Testes em Animais da Johns Hopkins. Em seu próprio campo de toxicologia, por exemplo, Hartung aponta que camundongos e ratos predizem toxicidade uns nos outros apenas cerca de 60% das vezes. Imagine como isso é limitado como uma ferramenta para prever a toxicidade em humanos. Além do mais, diz Hartung, os animais nocauteados não trouxeram as curas prometidas para os pacientes; o número de medicamentos que chegam ao mercado diminuiu drasticamente desde que os ratos knockout se tornaram disponíveis. Muito poucas doenças são explicadas por apenas um gene, diz Hartung. Um animal, ou humano, é uma coisa complicada.

O benefício final dos ratos para a humanidade se resumirá ao que os cientistas começarem a descobrir nos próximos anos. A coisa maravilhosa sobre a ciência é que, bom ou ruim, os pesquisadores dirão o que uma ferramenta específica pode ou não fazer, diz Andy Shih, vice-presidente de assuntos científicos da Autism Speaks, o maior grupo sem fins lucrativos que financia pesquisas sobre autismo - distúrbios do espectro. As coisas sobre as quais estamos falando agora - diagnósticos e descoberta de drogas - teriam sido pura ficção científica há cinco anos. Agora, poderemos ter soluções para famílias em 5 a 10 anos.